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Aug 03, 2023

Les cellules endothéliales cérébrales sont diverses, perturbées par l'amyloïde

28 mars 2023 Les cellules endothéliales ont été relativement négligées dans la plupart des études sur

28 mars 2023

Les cellules endothéliales ont été relativement négligées dans la plupart des études sur l'expression des gènes unicellulaires dans le cerveau. Maintenant, des chercheurs dirigés par Rachel Bennett au Massachusetts General Hospital de Charlestown cherchent à y remédier. Dans une préimpression publiée sur bioRXiv le 16 février, ils décrivent une étude RNA-Seq à un seul noyau de cellules endothéliales de cinq régions corticales du cerveau humain post-mortem. Les cellules présentaient des spécialisations régionales distinctes dans le tissu cérébral sain. En présence d'une pathologie de la MA, les cellules ont radicalement changé, avec environ 10 % de leurs gènes activés ou supprimés. Notamment, les plaques amyloïdes ont induit une réponse différente de celle de l'angiopathie amyloïde cérébrale (CAA). Les résultats peuvent aider à expliquer les vulnérabilités régionales et pourraient guider les futures études sur la contribution vasculaire à la maladie, ont suggéré les auteurs.

Andrew Yang de l'Université de Californie à San Francisco a salué la rigueur du travail, notant qu'il s'agit de l'une des premières études d'expression unicellulaire de la MA à examiner plusieurs régions du cerveau. "C'est aussi l'une des premières études à relier les changements moléculaires dans les cellules endothéliales du cerveau humain à la pathologie… Cela fournit un contexte perspicace pour ce que ces changements pourraient signifier", a écrit Yang à Alzforum (commentaire complet ci-dessous).

Ces dernières années ont vu un certain nombre d'études d'ARN-Seq sur un seul noyau du cerveau de la MA, mais les cellules endothéliales ne représentent généralement qu'une petite fraction de celles isolées (actualités de mai 2019 ; actualités de novembre 2019). Un examen plus approfondi de près de 4 000 cellules endothéliales a révélé de nombreux changements dans le cerveau de la MA, en particulier une augmentation des gènes contrôlant l'angiogenèse et la présentation des antigènes (actualités d'octobre 2020). Pendant ce temps, Yang, alors qu'il était au laboratoire de Tony Wyss-Coray à l'Université de Stanford, a isolé plus de 36 000 cellules endothéliales et a décrit comment leur expression génique changeait en fonction du type de vaisseau sanguin qu'ils habitaient - artère, veine ou capillaire (mai 2021 nouvelles).

Signatures uniques . Dans le cerveau de la maladie d'Alzheimer, la régulation positive (rose) et négative (bleue) des gènes des cellules endothéliales varie selon la région. L'expression a le plus changé dans le cortex visuel primaire (V1) et le cortex d'association visuelle (V2), avec moins de gènes affectés dans le cortex préfrontal (PFC), le gyrus temporal intérieur (ITG) et le cortex entorhinal (EC). [Avec l'aimable autorisation de Bryant et al., 2023 bioRXiv.]

Néanmoins, personne n'avait systématiquement profilé la variation régionale des cellules endothéliales dans le cerveau humain. La première auteure, Annie Bryant, a pris cela en charge, isolant un total de 51 586 cellules endothéliales de cinq régions corticales de 32 cerveaux post-mortem. Seize des cerveaux avaient une pathologie d'Alzheimer au stade III de Braak ou plus, cinq avaient une pathologie intermédiaire au stade II de Braak et 11 étaient sans pathologie, c'est-à-dire stade I ou 0 de Braak. Tous les donneurs avaient 60 ans ou plus au moment du décès.

L'ARN-Seq à un seul noyau des cellules endothéliales des 11 cerveaux sains a révélé des différences régionales distinctes, avec l'expression de 200 à 400 gènes variant selon l'emplacement. Dans le cortex entorhinal, les gènes pour la production de cytokines et la réponse au stress oxydatif ont été régulés positivement par rapport à d'autres régions, tandis que dans le gyrus temporal inférieur, les gènes associés à la migration, l'axonogenèse et la signalisation Wnt ont été apaisés. Le cortex préfrontal a été caractérisé par des gènes pour l'organisation des microtubules et la modification des histones, le cortex d'association visuelle par des gènes de traduction et de vasculogenèse, et le cortex visuel par la réponse virale et l'angiogenèse. "Les régions corticales ne sont pas toutes équivalentes et présentent des différences clés au départ dans le cerveau âgé", ont noté les auteurs.

Ces différences régionales étaient éclipsées par celles du cerveau AD. Là, les cellules endothéliales ont découvert environ 1 000 gènes et en ont supprimé 1 000 autres. Bon nombre des gènes élevés liés à des réponses inflammatoires ou compensatoires, telles que la production de cytokines, le repliement des protéines et le maintien de la barrière hémato-encéphalique ; de nombreux gènes supprimés impliquaient le métabolisme des lipides et des glycoprotéines. Encore une fois, les cellules endothéliales ont montré des différences régionales. Étonnamment, les premières régions de Braak telles que le cortex entorhinal ont subi moins de changements que les régions ultérieures telles que le cortex visuel.

En analysant les données par stade de la maladie, les auteurs ont trouvé différents schémas de changement, certains gènes ayant une expression plus élevée plus la pathologie de la MA était avancée, et d'autres plus faibles. Certains gènes sont apparus ou ont diminué en présence d'une pathologie intermédiaire, mais sont revenus à l'expression de base dans les cerveaux atteints d'une maladie plus avancée.

De plus, les auteurs ont identifié des ensembles distincts de gènes affectés par la plaque amyloïde à proximité par rapport à la CAA. Sur les 89 gènes liés à la charge de plaque, beaucoup étaient impliqués dans le métabolisme, le transport endosomal ou l'inhibition de l'apoptose. Sur les 37 gènes liés à la CAA, beaucoup étaient liés à des voies biologiques qui régulent la production d'Aβ, l'homéostasie du fer et le transport à travers la barrière hémato-encéphalique. Curieusement, l'expression du gène endothélial n'était pas associée à l'autre caractéristique de la pathologie d'Alzheimer, le tau phosphorylé.

Axel Montagne et Nela Fialova de l'Université d'Édimbourg ont suggéré que d'autres études portent également sur les cellules endothéliales de la substance blanche, car les lésions y ont été liées à la maladie d'Alzheimer. "Compte tenu de l'importance de la contribution vasculaire et de la manifestation pathologique spécifique à la région dans la MA, la détermination des changements transcriptomiques des cellules endothéliales est de la plus haute importance pour élargir notre compréhension des mécanismes sous-jacents", ont-ils écrit.

Yang a noté que l'ensemble de données de Bennett pourrait indiquer des biomarqueurs régionaux de maladies ou des cibles prometteuses pour l'administration de médicaments au cerveau. "Comme pour toutes ces études, il est encore difficile de savoir quels changements d'expression génique sont protecteurs ou pathologiques... mais ce riche ensemble de données jette les bases d'études fonctionnelles", a-t-il écrit.—Madolyn Bowman Rogers

Il s'agit d'une étude importante et complète du laboratoire Bennett qui illustre la diversité des cellules endothéliales dans les régions du cerveau humain et la complexité de leur réponse à la pathologie de la MA. Il s'agit de l'une des premières études monocellulaires à avoir une vision plus large de la complexité du cerveau humain, ici spatialement en analysant différentes régions corticales et en définissant les adaptations moléculaires des cellules endothéliales du cerveau humain qui répondent aux besoins de chaque région. Ainsi, cela va au-delà de la plupart des études unicellulaires publiées sur la MA, qui analysent une région corticale bien définie (généralement le cortex préfrontal dorsolatéral).

Ce travail soulève des questions intrigantes sur le dysfonctionnement vasculaire cérébral et sur la question de savoir s'il suit la stadification de Braak ou s'il suit son propre schéma. En général, ces données pourraient également éclairer les cibles d'administration de médicaments spécifiques à la région du cerveau ou de meilleurs biomarqueurs pour les maladies présentant des schémas de stadification distincts de la région du cerveau.

C'est également l'une des premières études à relier les changements moléculaires dans les cellules endothéliales du cerveau humain à la pathologie, y compris les plaques amyloïdes, l'angiopathie amyloïde cérébrale et la pathologie tau. Cela fournit un contexte perspicace pour ce que ces changements pourraient signifier.

Il était intéressant de voir moins de changements associés à la MA dans les cellules endothéliales dans les régions vulnérables du cerveau, telles que le cortex entorhinal, par rapport à d'autres régions. Il existe diverses interprétations, et il sera important de les étudier si nous voulons comprendre le rôle des cellules endothéliales cérébrales dans la vulnérabilité des régions cérébrales. De même, les modifications endothéliales modestes associées à l'APOE4 devraient être étudiées plus avant, compte tenu des rapports antérieurs liant l'APOE4 au dysfonctionnement endothélial (Bell et al., 2012 ; Rieker et al., 2019 ; Blanchard et al., 2020 ; Barisano et al., 2022 ; Yang et al., 2022). Pourquoi il n'y aurait presque pas de changements transcriptomiques dans les cellules endothéliales artérielles et veineuses avec pathologie mériterait également d'être examiné.

Les études futures pourraient s'étendre au-delà des régions cérébrales corticales, inclure d'autres types de cellules vasculaires diverses, telles que les péricytes et les macrophages, et évaluer la vulnérabilité des cellules vasculaires en plus de la dérégulation des gènes.

Comme pour la plupart des études de séquençage, il est encore difficile de savoir quels changements d'expression génique sont protecteurs par rapport à pathologiques, par exemple, les gènes de protéostase couramment régulés à la hausse. Pourtant, ce riche ensemble de données jette les bases de telles études fonctionnelles.

Bell RD, Winkler EA, Singh I, Sagare AP, Deane R, Wu Z, Holtzman DM, Betsholtz C, Armulik A, Sallstrom J, Berk BC, Zlokovic BV. L'apolipoprotéine E contrôle l'intégrité cérébrovasculaire via la cyclophiline A . Nature. 2012 mai 24;485(7399):512-6. Pub Med. Correction.

Rieker C, Migliavacca E, Vaucher A, Baud G, Marquis J, Charpagne A, Hegde N, Guignard L, McLachlan M, Pooler AM. . Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2019 septembre;39(9):e195-e207. Epub 2019 juil 18 PubMed.

Blanchard JW, Bula M, Davila-Velderrain J, Akay LA, Zhu L, Frank A, Victor MB, Bonner JM, Mathys H, Lin YT, Ko T, Bennett DA, Cam HP, Kellis M, Tsai LH.La reconstruction de la barrière hémato-encéphalique humaine in vitro révèle un mécanisme pathogène de l'APOE4 dans les péricytes . . . . Nat Med. 2020 juin;26(6):952-9 Epub 2020 juin 8 PubMed. Correction.

Barisano G, Kisler K, Wilkinson B, Nikolakopoulou AM, Sagare AP, Wang Y, Gilliam W, Huuskonen MT, Hung ST, Ichida JK, Gao F, Coba MP, Zlokovic BV . J Exp Méd. 7 novembre 2022;219(11) Epub 30 août 2022 PubMed.

Yang AC, Vest RT, Kern F, Lee DP, Agam M, Maat CA, Losada PM, Chen MB, Schaum N, Khoury N, Toland A, Calcuttawala K, Shin H, Pálovics R, Shin A, Wang EY, Luo J, Gate D, Schulz-Schaeffer WJ, Chu P, Siegenthaler JA, McNerney MW, Keller A, Wyss-Coray TA atlas vasculaire du cerveau humain révèle divers médiateurs du risque Alzheimer . Nature. 2022 mars;603(7903):885-892. Epub 14 février 2022 PubMed.

Ce travail du laboratoire Bennett a exploré les différences spécifiques à la région dans le transcriptome des cellules endothéliales dans le vieillissement sain normal et les cerveaux atteints de la maladie d'Alzheimer à l'aide du séquençage d'ARNsn de diverses régions corticales. Ces dernières années, plusieurs études ont examiné les modifications génétiques endothéliales utilisant le cerveau de la souris (He et al., 2018 ; Vanlandewijck et al., 2018) ainsi que le cerveau humain (Lau et al., 2020 ; Yang et al., 2022) ; cependant, les différences régionales entre plusieurs zones corticales n'ont pas été étudiées. Fait intéressant, les auteurs soulignent que 80,5 % des noyaux endothéliaux isolés provenaient de capillaires, ce qui reflète les conclusions selon lesquelles les cellules endothéliales capillaires représentent environ 85 % de la barrière hémato-encéphalique (Montagne et al., 2017). En outre, lors de la comparaison des cerveaux AD et non AD, des gènes exprimés différentiellement par les cellules endothéliales (DEG) parmi les zones corticales ont été identifiés. Les gènes liés à l'angiogenèse et à la vasculogenèse étaient régulés positivement dans le cortex visuel, tandis que les gènes liés au stress oxydatif étaient davantage exprimés dans le cortex entorhinal. Fait intéressant, les gènes liés à la famille des protéines de choc thermique ont été uniformément augmentés dans toutes les zones corticales examinées, quels que soient les agrégats de protéines Aβ ou tau, ce qui suggère une sensibilité à l'échelle du cerveau au stress protéostatique. Compte tenu de l'importance de la contribution vasculaire et de la manifestation de la pathologie spécifique à la région dans la MA, la détermination des changements transcriptomiques des cellules endothéliales est de la plus haute importance pour élargir notre compréhension des mécanismes sous-jacents.

Cette publication a identifié les cellules endothéliales des cerveaux AD pour montrer la régulation à la hausse des gènes de repliement des protéines et des variations transcriptomiques spécifiques des cellules endothéliales en réponse à l'angiographie cérébrale amyloïde (CAA) et aux plaques Aβ. Le but de l'étude était de se concentrer sur les zones corticales pour suivre le schéma de mise en scène de Braak de l'accumulation de tau. Cependant, l'étude du transcriptome des cellules endothéliales dans les zones de la substance blanche (MW) serait également avantageuse en raison des caractéristiques pathologiques précoces de la MA associées à ces régions du cerveau, y compris les lésions de la MW et les altérations du flux sanguin cérébral (Gaubert et al., 2021 ; Korte et al., 2020). Idéalement, l'ARN-Seq unicellulaire aurait également été utilisé pour accéder aux transcrits cytoplasmiques, ce qui fournirait plus d'informations sur d'autres voies biologiques impliquées dans la progression de la MA, telles que le stress du réticulum endoplasmique (Ajoolabady et al., 2022; Lindholm et al., 2006). Enfin, la relation spatiale entre les modifications moléculaires des cellules endothéliales et les plaques Aβ/CAA n'a pas été explorée, ce qui limite notre compréhension de l'expression génétique endothéliale distincte à l'accumulation de pathologies le long de l'arbre vasculaire.

Cet article s'ajoute au pool de données généré par les publications récentes d'atlas vasculaires du cerveau humain (Yang et al., 2022 ; Vanlandewijck et al., 2018). Contrairement à Yang et al. (2022) cette étude se penche spécifiquement sur les régions cérébrales distinctes plutôt que sur le regroupement des tissus, fournissant plus d'informations sur l'aspect spatial du translatome, ce qui n'a pas été réalisé jusqu'à présent. Il semble que le seul objectif de l'article soit la signature génétique des cellules endothéliales, effleurant légèrement les gènes partagés par d'autres types de cellules, notamment les astrocytes, la microglie, les neurones et les oligodendrocytes. Cependant, les cellules endothéliales entretiennent également une relation étroite avec les péricytes, ce qui n'a pas suscité beaucoup d'attention ici, contrairement à Yang et al., qui ont identifié deux types distincts de péricytes, les sous-types de transport et de matrice, sur la base de signatures génétiques. De plus, une perte de noyaux vasculaires cérébraux dans divers types de cellules, y compris les cellules endothéliales, les cellules musculaires lisses et les péricytes, a déjà été observée, les péricytes matriciels étant particulièrement vulnérables, confirmant une base moléculaire pour la rupture structurelle de la barrière hémato-encéphalique (BBB) ​​observée dans la démence (Montagne et al., 2015 ; Nation et al., 2019 ; Montagne et al., 2020). Il existe de plus en plus de preuves d'un dysfonctionnement précoce de la BHE et des péricytes dans la MA et d'autres démences, ce qui plaide en faveur de l'importance d'examiner le péricytome parallèlement au transcriptome des cellules endothéliales (Barisano et al., 2022 ; Montagne et al, 2015 ; Procter et al., 2021). Fait intéressant, l'article actuel n'a observé/mentionné aucun changement dans les nombres de noyaux isolés de cerveaux âgés et AD en bonne santé, contrairement à Yang et ses collaborateurs. Une discussion plus approfondie reliant les changements d'expression génique des cellules endothéliales régionales, en particulier dans le cortex entorhinal, et les fonctions réelles de la BHE aurait été appréciée. Par exemple, il a été montré en utilisant l'IRM de contraste que le lobe temporal médial semble souffrir d'un dysfonctionnement de la BHE d'abord avec le vieillissement (Montagne et al., 2015) et est accéléré avec la démence (Nation et al., 2019 ; Montagne et al., 2020).

Récemment, un atlas moléculaire des types cellulaires et de la zonation vasculaire cérébrale chez la souris a identifié de nouveaux marqueurs artério-veineux cérébraux des cellules endothéliales, mais aussi des péricytes et des cellules de type fibroblaste (Vanlandewijck et al., 2018). La publication actuelle identifie la proportion d'artères, de capillaires et de veines dans les différentes zones corticales, mais malheureusement, elle ne nous dit pas si ce rapport change avec la MA, ce qui est nécessaire pour l'identification de thérapeutiques plus ciblées. Il serait également avantageux de voir s'il existe un chevauchement entre l'endothélium humain et de souris ainsi que le transcriptome des cellules murales en ce qui concerne la segmentation artério-veineuse entre les différentes régions du cerveau.

Dans l'ensemble, cette étude confirme l'importance d'étudier la zonation vasculaire. Le système vasculaire n'est pas une entité mais plutôt plusieurs lits vasculaires tout au long de l'axe artério-veineux ; les cellules endothéliales cérébrales ont des signatures moléculaires différentes si l'on regarde les artérioles par rapport aux capillaires par rapport aux veinules, ainsi que la zone de transition entre les lits principaux. Cela est également vrai pour les péricytes très étroitement associés, qui présentent différents sous-types en fonction de leur emplacement le long de l'arbre artério-veineux, y compris les types engainant, à brins fins et à mailles qui ont des rôles, des fonctions et également des signatures moléculaires différents (He et al., 2016 ; Vanlandewijck et al., 2018).

Même si les cellules endothéliales et les péricytes sont très étroitement associés et qu'un rôle des péricytes dans la neurodégénérescence est évident, il semble que cette composante de l'unité neurogliovasculaire soit encore quelque peu négligée. Il devient clair qu'il est de la plus haute importance de se concentrer en profondeur sur le transcriptome des péricytes, c'est-à-dire d'enquêter sur différents lits vasculaires ainsi que sur les régions du cerveau. De plus, comme indiqué ci-dessus, nous devons commencer à évaluer le transcriptome des cellules endothéliales dans d'autres régions du cerveau, y compris les régions MW saines et endommagées, qui sont un marqueur d'imagerie prévalent de la MA et de la neurodégénérescence. Et nous devons relier les différentes signatures génétiques à la distribution spatiale de l'amyloïde et aux réponses immunitaires. Enfin, en accord avec les auteurs, des études portant sur les modifications transcriptomiques des cellules endothéliales et associées du système vasculaire sont nécessaires chez les personnes présentant une probabilité élevée de développer la MA (par exemple, les porteurs d'APOE4) pour découvrir l'effet de cet allèle à risque sur le développement et la progression de la maladie.

Ajoolabady A, Lindholm D, Ren J, Pratico D.ER stress et UPR dans la maladie d'Alzheimer : mécanismes, pathogenèse, traitements . Mort cellulaire Dis. 15 août 2022;13(8):706. Pub Med.

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Gaubert M, Lange C, Garnier-Crussard A, Köbe T, Bougacha S, Gonneaud J, de Flores R, Tomadeso C, Mézenge F, Landeau B, de la Sayette V, Chételat G, Wirth M. Les modèles topographiques d'hyperintensités de la substance blanche sont associés à des biomarqueurs de neuroimagerie multimodaux de la maladie d'Alzheimer . Alzheimer Res Ther. 18 janvier 2021;13(1):29. Pub Med.

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Vanlandewijck M, He L, Mäe MA, Andrae J, Ando K, Del Gaudio F, Nahar K, Lebouvier T, Laviña B, Gouveia L, Sun Y, Raschperger E, Räsänen M, Zarb Y, Mochizuki N, Keller A, Lendahl U, Betsholtz CA . Nature. 14 février 2018 ; Pub Med.

Le cerveau humain est vascularisé par plus de 400 miles de vaisseaux sanguins spécialisés pour répondre aux vastes demandes métaboliques du système nerveux central, y compris l'apport d'oxygène et de nutriments, l'élimination du dioxyde de carbone et des déchets, et le trafic des cellules immunitaires. Comme ces demandes métaboliques varient dans l'espace et dans le temps en fonction de l'activité neuronale, la vascularisation cérébrale est dotée d'une énorme diversité structurelle et fonctionnelle qui reste bien moins connue que les systèmes vasculaires périphériques. En effet, des concepts tels que le «neurovasculome», qui fait référence aux artères, capillaires, veines et lymphatiques qui constituent l'ensemble de l'apport vasculaire au parenchyme cérébral et aux méninges, et le «complexe neurovasculaire», qui fait référence à un ensemble diversifié d'unités fonctionnelles comprenant des cellules vasculaires, périvasculaires et neurales à travers les branches extracrâniennes, intracrâniennes et intraparenchymateuses, ont été introduits pour refléter la diversité fonctionnelle, structurelle et moléculaire exceptionnelle de la vascularisation cérébrale. Le dysfonctionnement de la vascularisation cérébrale est intimement associé à plusieurs troubles neurologiques, en particulier la maladie d'Alzheimer (MA) ; des études d'autopsie ont révélé des altérations cérébrovasculaires chez plus de la moitié des patients diagnostiqués avec la MA. Ainsi, des efforts considérables sont déployés pour caractériser le neurovasculome humain. Les progrès des méthodes de séquençage peuvent fournir de nouvelles informations sur la complexité de l'hétérogénéité transcriptionnelle à travers l'arbre cérébrovasculaire. Par exemple, les cellules endothéliales affichent un continuum transcriptomique qui se déplace à travers les zones du réseau artère-artériole-capillaire-veinule-veine.

Comme indiqué dans cet article élégant, Bryant et al. ont utilisé le séquençage d'ARN à noyau unique (snRNA-Seq) pour démontrer un axe supplémentaire d'hétérogénéité dans les profils transcriptomiques des cellules endothéliales, à savoir celui de la variation régionale. À partir de tissus post-mortem congelés, les auteurs ont généré des données snRNA-Seq d'un total de 32 donneurs (16 donneurs AD à pathologie élevée au stade Braak V/VI, cinq donneurs AD à pathologie intermédiaire à Braak III/IV et 11 donneurs AD à pathologie faible à Braak 0-I) dans cinq régions corticales - cortex entorhinal, gyrus temporal inférieur, cortex préfrontal, cortex d'association visuelle et cortex visuel primaire - pour produire un ensemble de données de 19,2 71 gènes mesurés dans 51 586 noyaux de cellules endothéliales.

L'analyse des cerveaux à faible pathologie montre que bien qu'il n'y ait pas de différences claires dans les profils des cellules endothéliales entre les régions, il y avait des différences spécifiques à la région dans les proportions relatives des zones vasculaires ainsi que dans les gènes marqueurs potentiels spécifiques à la région des cellules endothéliales. Par exemple, l'APOE a été identifiée comme un gène de cellule endothéliale candidat dans le cortex entorhinal mais pas dans les autres régions examinées.

La comparaison des profils de pathologie élevée avec les profils de pathologie faible a révélé 936 gènes régulés à la hausse et 962 gènes régulés à la baisse dans les cas de pathologie élevée, les protéines de la famille des chocs thermiques étant la classe la plus courante. L'analyse des voies a montré que les cellules endothéliales à pathologie élevée étaient plus engagées dans le repliement des protéines, le maintien de la barrière hémato-encéphalique et l'adhésion des leucocytes, tandis que les voies du métabolisme des lipides et des glycoprotéines étaient régulées à la baisse. Fait intéressant, la cassette de liaison à l'ATP (ABC) A1, qui est responsable de la lipidation de l'ApoE et de l'ApoA-I, a été réduite dans la MA à pathologie élevée. En outre, le repliement des protéines, la phosphorylation oxydative, la réponse cellulaire à la chaleur, la signalisation de l'apoptose, la vasculogenèse, le vieillissement et les voies de production de cytokines ont été enrichis dans les cinq régions dans les cas de pathologie élevée. Le maintien de la barrière hémato-encéphalique n'a été enrichi que dans le cortex préfrontal, le gyrus temporal inférieur et quelque peu dans le cortex visuel primaire, mais pas dans le cortex entorhinal ou le cortex visuel secondaire.

Les modifications transcriptomiques endothéliales liées à la MA ont également augmenté le long du continuum du stade de Braak, mais ont montré un chevauchement limité avec les gènes spécifiques à la région. L'analyse de la façon dont les gènes des cellules endothéliales s'associent à la charge pathologique de la MA a révélé six tendances globales suggérant des relations temporelles distinctes avec la progression de la MA. Curieusement, les changements liés à la CAA se sont avérés distincts des changements associés aux plaques amyloïdes parenchymateuses, et l'amyloïde avait un effet plus important sur l'expression génique des cellules endothéliales que la tau phosphorylée ou la présence de l'allèle APOE4, bien que le nombre d'individus APOE4 était trop faible pour aborder pleinement le rôle du génotype APOE. Les gènes associés à d'autres atteintes cérébrovasculaires, telles que les accidents vasculaires cérébraux, les hyperintensités de la substance blanche ou la maladie des petits vaisseaux cérébraux, n'ont pas été enrichis dans le présent ensemble de données. Enfin, ils ont découvert que 32 gènes spécifiques à l'endothélium, codant pour des protéines sécrétées, étaient élevés dans les cas de pathologie élevée, ce qui, s'il est confirmé, pourrait conduire à de nouveaux biomarqueurs pour le diagnostic de la MA.

Dans l'ensemble, Bryant et al. ont constaté que les cellules endothéliales cérébrales présentent des profils distincts dans différentes régions corticales et que la pathologie de la MA affecte ces profils, en particulier dans les capillaires. Ces différences régionales peuvent aider à expliquer la vulnérabilité régionale à la pathologie de la MA et constitueront un guide utile pour les études futures axées sur la physiopathologie des cellules endothéliales cérébrales.

Le rôle central des cellules endothéliales cérébrovasculaires dans la santé neurologique commence à recevoir une attention appropriée, qui peut être motivée en partie par les événements indésirables vasculaires associés aux immunothérapies anti-amyloïdes. En plus des changements distincts induits par la pathologie amyloïde parenchymateuse et vasculaire, il sera important d'évaluer comment les profils transcriptomiques des cellules endothéliales diffèrent en présence d'artériolosclérose ou de collagénose veineuse, qui sont des pathologies courantes observées dans la maladie des petits vaisseaux cérébraux. Comprendre comment les cellules endothéliales cérébrales réagissent aux facteurs qui augmentent le risque de déclin cognitif, tels que l'hypertension, le diabète de type 2 et les lésions de reperfusion ischémique, peut également donner des informations importantes sur les voies physiopathologiques cérébrovasculaires qui affectent la dérégulation de la barrière hémato-encéphalique, l'inflammation vasculaire et le drainage des liquides interstitiel et céphalo-rachidien.

Considérant que les femmes sont près de deux fois plus susceptibles que les hommes de développer la MA, les futures études devraient être conçues de manière à avoir une puissance suffisante pour déterminer comment le sexe biologique influence le transcriptome des cellules endothéliales. Enfin, la façon dont les profils transcriptomiques des cellules endothéliales cérébrales peuvent varier selon l'âge chez l'homme n'est pas encore connue et peut fournir des informations supplémentaires sur les voies potentielles d'intérêt ciblables.

Cet article fournit une analyse approfondie de l'état transcriptionnel des cellules endothéliales vasculaires avec une résolution régionale dans les cerveaux âgés non AD et AD. Bryant et al. Il est important de trouver une hétérogénéité dans cinq régions cérébrales différentes chez les personnes âgées non AD, des changements régionaux dans AD et des réponses distinctes des cellules endothéliales à l'angiopathie amyloïde cérébrale (CAA) par rapport à la plaque amyloïde.

Cet ensemble de données est très pertinent car nous considérons l'hétérogénéité régionale de la pathologie de la maladie et comment cela affecte la fonction des cellules endothéliales dans le maintien de la barrière hémato-encéphalique (BBB), la régulation du flux sanguin, ainsi que la diaphonie entre les péricytes et les astrocytes voisins. Notamment, les donneurs de pathologie élevée ont montré des protéines de la famille des chocs thermiques et des cytokines inflammatoires régulées à la hausse, ainsi que des voies métaboliques dérégulées basées sur l'analyse de l'enrichissement de l'ensemble de gènes. Ces résultats suggèrent que les réponses au stress des cellules endothéliales peuvent contribuer à la neuroinflammation et à la détresse métabolique. Fait intéressant, un sous-ensemble de changements transcriptionnels n'était pas unique aux cellules endothéliales, étant observé de la même manière dans la microglie.

Au fur et à mesure que notre compréhension des réponses biologiques spécifiques au type de cellule qui se produisent dans la MA et le vieillissement s'approfondit avec l'application de la technologie de séquençage d'ARN à cellule unique et à noyau unique, cela ouvre de nouvelles voies pour des approches thérapeutiques potentielles. Cette étude fournit également des informations supplémentaires sur la pertinence biologique des variantes de risque de l'étude d'association à l'échelle du génome de la maladie d'Alzheimer à mesure que nous apprenons leur expression altérée dans les cellules endothéliales (c'est-à-dire PICALM et CLU). Étant donné que nous en savons relativement peu sur la biologie des cellules endothéliales vasculaires et leur réponse au vieillissement et à la maladie, il est essentiel d'approfondir, étant donné la présence de plaque vasculaire déposée et les défis de son élimination en toute sécurité avec des thérapies anti-amyloïdes. Cette étude met également en évidence la nécessité pour les chercheurs de faire preuve de prudence lors de la sélection d'échantillons de cerveau à analyser, car une évaluation du cerveau entier ne fournit pas une image complète de l'évaluation de plusieurs régions du cerveau.

Une autre grande question que cette étude soulève est de savoir si des voies ou des cibles médicamenteuses découlent de ces découvertes qui pourraient moduler la biologie des cellules endothéliales. De plus, étant donné que de nombreuses maladies neurologiques ont été associées à des changements pathologiques dans la BHE qui affectent à la fois la fonction et l'intégrité de l'unité neurovasculaire, ces découvertes actuelles fournissent une base pour aider à générer de nouvelles hypothèses sur les voies biologiques spécifiques à la pathologie qui peuvent être impliquées. Enfin, une question clé à aborder est de savoir si l'hétérogénéité régionale influence différemment le transport de la thérapeutique dans les régions du cerveau, ce qui pourrait affecter l'efficacité à mesure que le paysage thérapeutique de la MA s'élargit.

Dans cette étude, les auteurs ont mené une analyse à haute résolution pour étudier les changements transcriptomiques dans les cellules endothéliales dans différentes régions du cerveau dans la maladie d'Alzheimer au niveau d'une seule cellule. Leurs résultats fournissent des informations précieuses sur les changements biologiques qui se produisent dans le système vasculaire cérébral dans la MA et offrent potentiellement une base moléculaire pour la relation causale entre la dérégulation du système vasculaire cérébral et la MA (Fisher et al., 2022 ; Kelleher et Soiza, 2013). Les auteurs présentent un ensemble de données bien conçu et informatif qui délimite la transformation globale des cellules endothéliales dans la MA, ce qui permet un examen à plus haute résolution de ce type de cellule.

Cette étude a identifié des marqueurs endothéliaux conventionnels partagés dans plusieurs régions du cerveau, telles que FLT1, CLDN5 et ABCB1. La découverte de gènes spécifiques à une région clarifie les différences subtiles dans les processus biologiques exécutés par les cellules endothéliales dans diverses régions du cerveau, telles que leur tendance à réguler positivement la production de cytokines dans le cortex entorhinal et à organiser le cytosquelette du microtube pendant la mitose dans le cortex préfrontal.

En ce qui concerne la MA, nos recherches précédentes sur le séquençage d'ARN mononucléotidique du cerveau de la MA ont révélé l'induction d'une sous-population de cellules endothéliales angiogéniques caractérisées par une expression accrue de gènes associés à l'angiogenèse et aux voies de réponse immunitaire dans la pathogenèse de la MA (Lau et al. 2020). Grâce à leur collecte de données élargie, les auteurs démontrent que si certains processus biologiques, tels que le repliement des protéines et la vasculogenèse, sont généralement renforcés dans les cellules endothéliales de différentes régions du cerveau dans la MA, ils maintiennent des schémas spécifiques dans les voies activées au sein de chaque groupe, par exemple, le maintien de la barrière hémato-encéphalique dans le gyrus temporal inférieur et le cortex préfrontal ainsi que la régulation de la perméabilité vasculaire dans les cortex visuels préfrontal et primaire. Les auteurs ont également observé un schéma changeant hétérogène dans l'expression de gènes liés à divers processus biologiques au cours de la progression de la MA, révélant une autre couche de complexité dans les changements dynamiques de la régulation des gènes dans la MA.

De plus, les auteurs ont identifié des gènes différentiellement exprimés associés à des facteurs de risque tels que l'Aβ et l'angiopathie amyloïde cérébrale, démontrant ainsi les impacts de différents facteurs neuropathologiques sur la régulation des gènes. Plus précisément, ils ont montré que Aβ a le plus grand effet sur l'expression des gènes endothéliaux, quelle que soit la région du cerveau. Ainsi, ces facteurs pathologiques pourraient fonctionner par diverses voies, qui devraient être validées dans des travaux futurs.

Cette étude approfondie met l'accent sur l'hétérogénéité des cellules endothéliales cérébrales chez les individus d'âge normal et les patients atteints de MA, démontrant divers schémas d'altération au cours de la progression de la MA. Il met également en lumière l'importance de prendre en compte la déviation spatio-temporelle du cerveau lors de l'examen des dysfonctionnements liés au cerveau. Malgré les précieuses découvertes de cette étude, à savoir les altérations de la vascularisation cérébrale et l'identification des capillaires comme les vaisseaux les plus touchés dans la MA, il reste nécessaire de quantifier plus en détail l'hétérogénéité endothéliale et d'étudier les changements dynamiques de la transformation vasculaire au cours de la progression de la MA. Pendant ce temps, les résultats et l'ensemble de données de cette étude permettent d'explorer si le niveau d'hétérogénéité endothéliale est lié à la gravité de la MA et comment les facteurs de risque (par exemple, Aβ et angiopathie amyloïde cérébrale) sont impliqués dans ce processus. En outre, cette étude fournit des informations précieuses sur les types de cellules autres que les cellules endothéliales, ce qui pourrait éclairer davantage les futures enquêtes sur les interactions entre les cellules endothéliales et d'autres composants du cerveau.

Fisher RA, Miners JS, Love S. Modifications pathologiques au sein de la vascularisation cérébrale dans la maladie d'Alzheimer : nouvelles perspectives . Pathologie cérébrale. 14 mars 2022;:e13061. Pub Med.

Kelleher RJ, Soiza RL. Preuve de la dysfonction endothéliale dans le développement de la maladie d'Alzheimer : la maladie d'Alzheimer est-elle une maladie vasculaire ? . Suis J Cardiovasc Dis. 1 novembre 2013;3(4):197-226. Pub Med.

Lau SF, Cao H, Fu AK, Ip NY. L'analyse du transcriptome à un seul noyau révèle une dérégulation des cellules endothéliales angiogéniques et de la glie neuroprotectrice dans la maladie d'Alzheimer . Proc Natl Acad Sci US A. 2020 Oct 13;117(41):25800-25809. Epub 2020 28 sept. PubMed.

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